Ερευνητές υποστηρίζουν ότι μπορεί να εντόπισαν τη «ρίζα» του Αλτσχάιμερ

Η νόσος Αλτσχάιμερ μπορεί να αρχίζει να αποδιοργανώνει τον εγκέφαλο όταν μια μικρή ομάδα νευρώνων ενεργοποιεί έναν υποδοχέα που κανονικά δεν θα έπρεπε να χρησιμοποιεί προκαλώντας βλάβες που εξαπλώνονται από τις συνάψεις μέχρι τη μνήμη.

Η νόσος Αλτσχάιμερ συχνά χαρακτηρίζεται από τις πλάκες αμυλοειδούς και τα συμπλέγματα της πρωτεΐνης tau όμως αυτά τα χαρακτηριστικά αποτελούν μέρος μιας πολύ ευρύτερης δυσλειτουργίας. Οι νευρώνες γίνονται υπερδραστήριοι, οι συνδέσεις μεταξύ τους χάνονται, τα υποστηρικτικά κύτταρα μετατρέπονται σε αντιδραστικά και οι γνωστικές ικανότητες σταδιακά μειώνονται. Το πώς συνδέονται μεταξύ τους όλες αυτές οι αλλαγές παραμένει ένα από τα κεντρικά μυστήρια της νόσου.

Ερευνητές με επικεφαλής τον αναπληρωτή διευθυντή Γουόν-Σουκ Τσουνγκ του Κέντρου Αγγειακής Έρευνας του Ινστιτούτου IBS εντόπισαν τον υποδοχέα ERBB4 ως έναν πιθανό συνδετικό κρίκο. Τα πειράματα τους υποδεικνύουν ότι η μη φυσιολογική ενεργοποίηση αυτού του υποδοχέα στους διεγερτικούς νευρώνες μπορεί να προκαλεί ταυτόχρονα αρκετά από τα προβλήματα που σχετίζονται με τη νόσο Αλτσχάιμερ.

Η έρευνα ξεκίνησε με τα αστροκύτταρα και τα μικρογλοιακά κύτταρα, δύο τύπους γλοιακών κυττάρων που διατηρούν το περιβάλλον του εγκεφάλου υποστηρίζουν τους νευρώνες και βοηθούν στην απομάκρυνση ανεπιθύμητων συνδέσεων. Επειδή και οι δύο τύποι μπορούν να απομακρύνουν συνάψεις, οι ερευνητές υποψιάζονταν ότι οι φυσιολογικές λειτουργίες «καθαρισμού» τους μπορεί να γίνονται καταστροφικές στη νόσο Αλτσχάιμερ.

Σε δύο μοντέλα ποντικών της νόσου, τα αστροκύτταρα και μικρογλοιακά κύτταρα απομάκρυναν ολοένα περισσότερες διεγερτικές συνάψεις οι οποίες μεταφέρουν σήματα που διεγείρουν άλλους νευρώνες. Ταυτόχρονα απομάκρυναν λιγότερες ανασταλτικές συνάψεις οι οποίες φυσιολογικά βοηθούν στον περιορισμό της δραστηριότητας των νευρωνικών κυκλωμάτων.

Ο ERBB4 ως κοινός παράγοντας της παθολογίας του Αλτσχάιμερ

Σχηματική απεικόνιση του προτεινόμενου μηχανισμού της νόσου, σύμφωνα με τον οποίο η μη φυσιολογική αύξηση της έκφρασης του ERBB4 στους διεγερτικούς νευρώνες προάγει την υπερδραστηριότητα των νευρώνων, τη διαταραχή της ισορροπίας των συνάψεων, την αντιδραστική γλοίωση, τη συσσώρευση αμυλοειδούς και στη συνέχεια την έκπτωση της μνήμης και των γνωστικών λειτουργιών.

Η επιλεκτική καταστολή του ERBB4 στους διεγερτικούς νευρώνες περιορίζει αυτές τις αλληλένδετες παθολογικές αλλαγές, αποκαθιστά τη λειτουργία των συνάψεων και των νευρωνικών κυκλωμάτων, μειώνει το φορτίο αμυλοειδούς και την αντιδραστικότητα των γλοιακών κυττάρων και βελτιώνει τη μνήμη. Αυτό αναδεικνύει τον ERBB4 των διεγερτικών νευρώνων ως ένα πιθανό σημείο ρύθμισης και μία από τις «ρίζες του προβλήματος» στην αλυσίδα των γεγονότων που χαρακτηρίζει τη νόσο Αλτσχάιμερ.

Δεν επρόκειτο για μια τυχαία καταστροφή. Τα γλοιακά κύτταρα τροποποιούσαν επιλεκτικά την ισορροπία ανάμεσα στα σήματα που επιταχύνουν τη νευρωνική δραστηριότητα και σε εκείνα που λειτουργούν ως «φρένο». Μια τέτοια ανισορροπία θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί η υπερβολική νευρωνική δραστηριότητα μπορεί να εμφανίζεται νωρίς στη νόσο Αλτσχάιμερ, μερικές φορές πριν γίνουν εμφανή σημαντικά γνωστικά συμπτώματα.

Όταν οι ερευνητές αύξησαν τη νευρωνική δραστηριότητα, τα γλοιακά κύτταρα κατανάλωσαν περισσότερες συνάψεις. Όταν καταστολήθηκε αυτή η δραστηριότητα, μειώθηκε και η απομάκρυνση των συνάψεων. Το αποτέλεσμα έδειξε ότι τα γλοιακά κύτταρα πιθανότατα ανταποκρίνονταν σε σήματα δυσλειτουργίας από τους προβληματικούς νευρώνες, αντί να αποτελούν την αρχική πηγή της βλάβης.

Ο ERBB4 εμφανίζεται στους λάθος νευρώνες

Για να εντοπίσει το μη φυσιολογικό σήμα, η ομάδα χρησιμοποίησε αλληλούχιση RNA σε επίπεδο μεμονωμένων πυρήνων, μια μέθοδο που αποκαλύπτει ποια γονίδια είναι ενεργά στους πυρήνες μεμονωμένων κυττάρων.

Η ανάλυση αποκάλυψε έναν ξεχωριστό πληθυσμό διεγερτικών νευρώνων που εμφανιζόταν νωρίς κατά την εξέλιξη της νόσου και απροσδόκητα εξέφραζε ERBB4.

Ο ERBB4 είναι ένας υποδοχέας που επιτρέπει στα κύτταρα να ανταποκρίνονται σε εξωτερικά μοριακά σήματα. Στον υγιή εγκέφαλο εντοπίζεται κυρίως στους ανασταλτικούς νευρώνες όπου συμβάλλει στα κυκλώματα που αποτρέπουν την υπερβολική διέγερση. Στα μοντέλα Αλτσχάιμερ όμως ο ERBB4 εμφανίστηκε στους διεγερτικούς νευρώνες δηλαδή στα κύτταρα που είναι υπεύθυνα για την προώθηση της νευρωνικής δραστηριότητας.

Οι ερευνητές ονόμασαν αυτά τα κύτταρα «Early Responsive Excitatory Neurons» (EREN) δηλαδή «πρώιμα ανταποκρινόμενους διεγερτικούς νευρώνες». Η εμφάνιση τους υποδηλώνει ότι η νόσος Αλτσχάιμερ μπορεί όχι μόνο να προκαλεί βλάβες στους νευρώνες αλλά και να ωθεί ορισμένους από αυτούς σε μια μη φυσιολογική μοριακή κατάσταση, η οποία αλλάζει τον τρόπο λειτουργίας του γύρω νευρωνικού κυκλώματος.

Αν ο ERBB4 ήταν απλώς ένας δείκτης κυττάρων που βρίσκονται υπό πίεση, η αφαίρεσή του δεν θα άλλαζε κατ’ ανάγκη την πορεία της νόσου. Για τον λόγο αυτό η ομάδα χρησιμοποίησε στοχευμένη γονιδιακή επεξεργασία για να εξαλείψει το ERBB4 από τους διεγερτικούς νευρώνες του ιππόκαμπου σε ποντίκια με παθολογία παρόμοια με εκείνη του Αλτσχάιμερ. Ο ιππόκαμπος είναι κρίσιμος για τον σχηματισμό αναμνήσεων και αποτελεί μία από τις περιοχές του εγκεφάλου που επηρεάζονται νωρίς στη νόσο.

Μία παρέμβαση επηρεάζει πολλές παθολογικές διαδικασίες

Η μείωση του ERBB4 περιόρισε την υπερδραστηριότητα των νευρώνων, βελτίωσε την ισορροπία της ανασταλτικής δραστηριότητας των νευρωνικών κυκλωμάτων και διόρθωσε μη φυσιολογικές αλλαγές στις συνάψεις.

Οι επιδράσεις επεκτάθηκαν και πέρα από τους νευρώνες στους οποίους είχε γίνει η γονιδιακή παρέμβαση. Τα αστροκύτταρα και η μικρογλοία έγιναν λιγότερο αντιδραστικά, το φορτίο των αμυλοειδών πλακών μειώθηκε και τα ποντίκια είχαν καλύτερες επιδόσεις σε δοκιμασίες μνήμης και χωρικής αντίληψης.

Ακόμη και όταν ο ERBB4 μειώθηκε αφού η νόσος είχε ήδη προχωρήσει σημαντικά, η παρέμβαση εξακολουθούσε να περιορίζει αρκετά από τα παθολογικά χαρακτηριστικά. Αυτό υποδηλώνει ότι ο υποδοχέας μπορεί να συνεχίζει να συμβάλλει στη νόσο ακόμη και μετά την εμφάνιση των αρχικών ανωμαλιών.

Το αντίστροφο πείραμα ενίσχυσε αυτή την υπόθεση. Όταν οι ερευνητές ενεργοποίησαν τον ERBB4 σε έναν μικρό αριθμό διεγερτικών νευρώνων κατά τα άλλα υγιών ποντικών τα ζώα εμφάνισαν υπερβολική δραστηριότητα των νευρωνικών κυκλωμάτων, διαταραχή της ισορροπίας των συνάψεων, αντιδραστική γλοίωση και γνωστική δυσλειτουργία.

Οι αλλαγές αυτές εμφανίστηκαν χωρίς την παρουσία αμυλοειδών πλακών δείχνοντας ότι η μη φυσιολογική σηματοδότηση του ERBB4 μπορεί να διαταράξει τον εγκέφαλο ανεξάρτητα από τον σχηματισμό πλακών.

Συνολικά τα πειράματα δείχνουν ότι η μη φυσιολογική έκφραση του ERBB4 δεν αποτελεί απλώς παράπλευρη βλάβη. Στα ποντίκια, αρκεί για να προκαλέσει αρκετά βασικά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τη νόσο Αλτσχάιμερ και είναι απαραίτητη για τη διατήρηση τμημάτων της ευρύτερης παθολογικής αλυσίδας.

Μια μοριακή σύνδεση με το mTOR

Περαιτέρω εξετάσεις εντόπισαν τη σηματοδότηση του mTOR ως μία από τις βασικές οδούς μέσω των οποίων ο ERBB4 ασκεί τις επιδράσεις του. Το σύστημα mTOR βοηθά τα κύτταρα να ρυθμίζουν την ανάπτυξη, τον μεταβολισμό, την παραγωγή πρωτεϊνών και την ανταπόκριση στα θρεπτικά συστατικά. Όταν η δραστηριότητά του δεν ελέγχεται σωστά στον εγκέφαλο, μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία των νευρώνων και τη διατήρηση των συνάψεων.

Τα ευρήματα τοποθετούν τον άξονα σηματοδότησης ERBB4–mTOR σε ένα πιθανό σημείο ελέγχου μεταξύ της υπερβολικής νευρωνικής δραστηριότητας και των ευρύτερων αλλαγών που παρατηρούνται στις συνάψεις, στα γλοιακά κύτταρα και στις γνωστικές λειτουργίες.

Αυτό έχει σημασία επειδή προσφέρει μια βιολογική εξήγηση για το πώς μια μοριακή αλλαγή μέσα σε έναν σχετικά μικρό πληθυσμό νευρώνων θα μπορούσε να αναδιαμορφώσει ολόκληρο το τοπικό περιβάλλον του εγκεφάλου.

Αντί να αντιμετωπίζονται οι υπερδραστήριοι νευρώνες, τα αντιδραστικά γλοιακά κύτταρα, οι αμυλοειδείς πλάκες και η απώλεια συνάψεων ως ξεχωριστά προβλήματα, η μελέτη υποδεικνύει ότι μπορεί να ενισχύουν το ένα το άλλο. Οι μη φυσιολογικοί νευρώνες αλλάζουν τη δραστηριότητα των κυκλωμάτων, τα γλοιακά κύτταρα ανταποκρίνονται αναδιαμορφώνοντας τις συνάψεις και το μεταβαλλόμενο περιβάλλον μπορεί να κάνει το νευρωνικό δίκτυο ακόμη πιο ασταθές.

Στοιχεία από τον ανθρώπινο εγκέφαλο

Στη συνέχεια, η ομάδα εξέτασε μεταθανάτιο εγκεφαλικό ιστό και δεδομένα μεταγραφώματος από 446 ανθρώπους. Η έκφραση του ERBB4 ήταν αυξημένη στους διεγερτικούς νευρώνες που επηρεάζονταν από τη νόσο Αλτσχάιμερ, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ασυνήθιστη νευρωνική κατάσταση που παρατηρήθηκε στα ποντίκια εμφανίζεται και στους ανθρώπους.

Τα άτομα με περισσότερους διεγερτικούς νευρώνες που εξέφραζαν ERBB4 έτειναν να έχουν μεγαλύτερο φορτίο αμυλοειδών πλακών και χαμηλότερες γνωστικές επιδόσεις. Η στατιστική μοντελοποίηση συνέδεσε επίσης τον ERBB4 με την παθολογία του αμυλοειδούς, τη μεταγενέστερη παθολογία της tau και τη γνωστική έκπτωση.

Ωστόσο αυτές οι συσχετίσεις δεν αποδεικνύουν ότι ο ERBB4 προκαλεί τη νόσο Αλτσχάιμερ στους ανθρώπους. Τα ανθρώπινα δείγματα εγκεφάλου συνήθως λαμβάνονται αφού η νόσος έχει ήδη αναπτυχθεί γεγονός που καθιστά δύσκολο να καθοριστεί ποια μοριακή αλλαγή εμφανίστηκε πρώτη. Τα πειράματα στα ποντίκια παρέχουν στοιχεία αιτιότητας μέσα στα συγκεκριμένα μοντέλα, αλλά θα χρειαστούν κλινικές μελέτες για να καθοριστεί εάν ο ίδιος μηχανισμός μπορεί να αποτελέσει ασφαλή και αποτελεσματικό θεραπευτικό στόχο στους ασθενείς.

Πέρα από ένα μόνο χαρακτηριστικό της νόσου

Ο ERBB4 δεν αποτελεί τη μοναδική αιτία της νόσου Αλτσχάιμερ και τα ευρήματα αυτά δεν σημαίνουν ότι μια θεραπεία που στοχεύει τον ERBB4 είναι έτοιμη να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς. Αντίθετα η μελέτη υποδεικνύει ότι η μη φυσιολογική δραστηριότητα του ERBB4 στους διεγερτικούς νευρώνες μπορεί να αποτελεί ένα πρώιμο γεγονός που συμβάλλει στην πρόκληση πολλών χαρακτηριστικών της νόσου.

Αυτό θα μπορούσε να έχει σημασία για τη θεραπεία. Αντί να στοχεύουν τις πλάκες ή άλλα χαρακτηριστικά της νόσου ένα-ένα οι ερευνητές ίσως μπορέσουν στο μέλλον να παρέμβουν νωρίτερα στην αλυσίδα των γεγονότων και να επηρεάσουν ταυτόχρονα πολλές από τις επιβλαβείς διεργασίες.